近年来，一种日益流行的代谢性疾病——代谢相关脂肪性肝病（我们俗称的“脂肪肝”），正悄然影响着全球数亿人口的健康。它不仅是肝脏健康的“隐形杀手”，更与肥胖、2型糖尿病和心血管疾病等多种代谢紊乱密切相关。面对这一严峻的公共卫生挑战，仅依靠传统的生活方式干预已显得力不从心。然而，一项最新研究为我们带来了希望：倍合益生菌Proheb+的核心益生菌配方，Prohep，在改善脂肪肝乃至其进展期——代谢相关脂肪性肝炎（通常由脂肪肝恶化而来，肝脏开始发炎甚至损伤）方面，展现出令人鼓舞的治疗潜力！

这项令人振奋的研究由香港大学生物科学学院的张芳菲（Fangfei Zhang）和卢冠群（Emily Kwun Kwan Lo）作为共同第一作者完成 。

论文的通讯作者是来自香港理工大学食品科学与营养学系的赵丹悦（Danyue Zhao）副教授，以及香港大学生物科学学院的Hani El-Nezami教授 。Hani El-Nezami教授同时也在芬兰东芬兰大学公共卫生与临床营养研究所任职，其团队在微生物与健康领域深耕多年，曾有多项重要研究成果发表。该研究成果已于2024年4月4日，以“Probiotic Mixture Ameliorates a Diet-Induced MASLD/MASH Murine Model through the Regulation of Hepatic Lipid Metabolism and the Gut Microbiome”为题，正式发表在国际农业与食品科学领域的权威期刊《农业与食品化学杂志》（Journal of Agricultural and Food Chemistry）上 。

这份期刊由美国化学学会（ACS Publications）出版，以其严谨的审稿流程和高质量的研究内容而闻名，进一步彰显了本研究的科学性和可靠性。

脂肪肝的流行病学现状与现有治疗瓶颈

脂肪肝是一种常见的慢性肝病，根据《柳叶刀》（The Lancet）发表Seminar系列关于脂肪肝的内容，全球约有20-30%的人口受到影响，主要致病原因是肥胖、2型糖尿病和酒精摄入。

它的表现是肝脏脂肪堆积，并伴随炎症、细胞凋亡（细胞程序性死亡）和纤维化（肝脏组织变硬）等一系列代谢功能障碍，常常与肥胖、2型糖尿病和心血管疾病一起出现 。

脂肪肝的早期阶段通常是良性的脂肪变性，不会引起肝细胞损伤 。然而，如果肝脏脂肪过多，持续的代谢负担可能导致氧化应激、内质网（ER）应激和肝细胞不可逆损伤，从而促使脂肪肝进展为代谢相关脂肪性肝炎。病理性的代谢相关脂肪性肝炎以肝脏脂肪堆积、小叶炎症和肝细胞气球样变为特征 。在过去十年中，代谢相关脂肪性肝炎的患病率不断上升，已成为美国、欧洲和亚洲肝癌发病率增长最快的原因 。

尽管脂肪肝和代谢相关脂肪性肝炎的负担日益加重，但目前仍缺乏有效的药物或有前景的手术干预措施 。对于脂肪肝及其恶化阶段的管理，最推荐的方法仍是生活方式干预，主要目标是控制代谢紊乱以改善脂肪肝。这使得寻找新型、有效的治疗策略成为当务之急。

新靶点——肠-肝轴

众所周知，肠道和肝脏之间存在着密切的联系，被称为“肠-肝轴” 。这条轴线在包括脂肪肝、代谢相关脂肪性肝炎、胆汁淤积性肝病和肝细胞癌在内的多种肝病进展中发挥着关键作用 。

肝脏和肠道主要通过肝门静脉循环和胆汁酸的分泌进行相互作用。肠道通过门静脉输送的微生物代谢物、微生物成分和营养物质影响肝脏。肝脏通过分泌胆汁酸、免疫因子和代谢信号影响肠道微生物群、屏障功能和免疫反应。

由于肠道与肝脏之间的密切关联，肠道健康状况及其定植的微生物群（也就是我们的肠道菌群）与肝脏疾病（包括脂肪肝）息息相关 。因此，调节肠道微生物组可能成为脂肪肝的治疗靶点 。益生菌是活的细菌，当摄入足够量时，能对人体健康产生有益作用。微生物疗法已被证明可通过多种机制对宿主产生益处，包括与病原菌竞争空间、合成营养物质、维持黏膜完整性和肠道屏障功能、作用于肠道免疫系统、调节肠道蠕动等。

核心研究发现

本研究的结果明确表明，Prohep能够减轻肝脏脂肪变性、肝脏炎症和胰岛素抵抗 。根据我们的观察，Prohep缓解脂肪肝及其相关恶化状况的机制可能包括以下几点：

机制一：重塑肠道微生物组结构

Prohep治疗显著增加了肠道菌群的多样性（Shannon和Chao-1指数），这表明Prohep增加了肠道内细菌的种类和丰富度 。通过非度量多维标度（NMDS）分析也揭示了Prohep处理组与高脂饮食对照组之间肠道菌群组成的显著不同 。

在细菌的属水平上，Prohep处理组中双歧杆菌（Bifidobacterium）、杜氏杆菌（Dubosiella）、鼠杆菌（Muribaculum）和链球菌（Streptococcus）的丰度增加 。在种水平上，作为Prohep混合物成分的动物双歧杆菌（Bifidobacterium animalis）、短双歧杆菌（Bifidobacterium breve）、嗜酸乳杆菌（Lactobacillus acidophilus）、植物乳杆菌（Lactobacillus plantarum）、鼠李糖乳杆菌（Lactobacillus rhamnosus）和嗜热链球菌（Streptococcus thermophilus）的丰度均有增加，这表明这些益生菌在肠道中成功“安家落户” 。此外，其他有益菌如纽约杜氏杆菌（Dubosiella newyorkensis）、盲肠螺杆菌（Helicobacter typhonius）、毛螺菌科细菌COE1（Lachnospiraceae bacterium COE1）和肠道鼠杆菌（Muribaculum intestinale）也在Prohep处理组中得到富集。

共丰度分析（一种研究细菌之间相互作用的方法）显示，Prohep菌株及其促进的菌株之间存在高度关联，它们共同调节肠道微生物群组成，通过抑制甘曼螺杆菌（Helicobacter ganmani）和鼠放线菌（Acutalibacter muris）的生长，并促进通常与有益作用相关的物种（特别是纽约杜氏杆ensis和肠道鼠杆菌）的增加来帮助肠道菌群恢复正常代谢。值得注意的是，Prohep成分菌短双歧杆菌和盲肠螺杆菌被确定为调节肠道菌群网络的基石菌。

机制二：调控菌群关键代谢产物

微生物功能分析显示，Prohep摄入促进了短链脂肪酸(SCFAs)生物合成和胆汁酸(BAs)代谢。

短链脂肪酸的生物合成和胆汁酸（BAs）代谢相关的细菌可能增多 。

• 短链脂肪酸（SCFAs）：Prohep处理组粪便样本中的乙酸（acetate）和异丁酸（isobutyrate）水平以及总SCFA水平显著增加 。同时，肝脏中SCFA的受体——G蛋白偶联受体43（GPR43）的基因表达也显著上调 。乙酸被报道通过与GPR43结合，激活AMPK信号通路，从而有助于降低高血糖 。
• 胆汁酸（BAs）：Prohep处理显著改变了盲肠（大肠的一部分）中的胆汁酸含量 。在代谢相关脂肪性肝炎模型中，结合胆汁酸与非结合胆汁酸的比例显著降低，次级胆汁酸（经过肠道细菌代谢的胆汁酸）与初级胆汁酸的比例显著升高，这表明更多的胆汁酸被肠道细菌“加工”成次级胆汁酸。这些变化与Prohep菌株（如嗜酸乳杆菌、植物乳杆菌、鼠李糖乳杆菌、动物双歧杆菌、嗜热链球菌和短双歧杆菌）的存在呈正相关 。

机制三：调控肝脏内源性脂质代谢通路

Prohep通过多种途径改善肝脏脂质代谢：

• 抑制肝脏脂肪酸从头合成和胆固醇生物合成：Prohep显著降低了肝脏中甘油三酯(TG，一种脂肪)和总胆固醇(TC)的水平。这与肝脏中内源性胆固醇合成关键基因 (ACAT2、HMGCR、IDI、MVK、MVD、FDTF1和LSS)和脂肪酸合成基因(FASN和ACC)的表达下调一致。
• 促进脂肪酸氧化：脂肪酸氧化酶CPT1的表达在Prohep处理组中显著上调。这表明Prohep促进了肝脏脂肪的分解，减少了脂肪堆积。
• 改善炎症反应：Prohep显著降低了促炎细胞因子（如IL-17、TNF-α和IL-6）的分泌，并增加了抗炎细胞因子（如IL-10）的分泌。肝脏炎症的控制对于阻止脂肪肝向代谢相关脂肪性肝炎进展至关重要。
• 改善胰岛素抵抗和糖耐量：Prohep显著改善了高脂饮食引起的葡萄糖不耐受和胰岛素抵抗。
  
  

揭秘研究过程：严谨的动物模型试验

为了深入探究Prohep益生菌的潜力，研究团队设计了一系列严谨的动物实验 。实验使用了8周龄的雄性C57BL/6J小鼠，这种小鼠是研究代谢疾病的常用模型。

整个研究分为两个主要模型:

1.脂肪肝（MASLD）模型：

• 为了诱导小鼠产生脂肪肝，研究人员给小鼠喂食了长达16周的高脂肪饮食（HFD）。这种饮食含有42%的脂肪、44%的碳水化合物和0.2%的胆固醇，旨在模拟导致脂肪肝的人类不健康饮食习惯。
• 参与这个模型的小鼠被随机分为三组，每组9-10只:
• • 正常对照组：
    喂食正常饲料，并每天口服对照凝胶（不含益生菌的载体）。
  • 高脂饮食对照组：
    喂食高脂肪饮食，并每天口服对照凝胶。
  • Prohep治疗组：
    喂食高脂肪饮食，并每天口服含有Prohep益生菌的凝胶，每只小鼠剂量为7×10^9 CFU（菌落形成单位）。
• 在16周末，小鼠被安乐死并进行各项指标检测，包括体重、肝脏与体重的比例、血清指标（如肝功能酶、血脂）、肝脏组织病理学分析（脂肪堆积、炎症情况）、肝脏脂质和细胞因子水平以及肠道微生物组构成和代谢产物等。

2.脂肪肝-代谢相关脂肪性肝炎（MASLD-MASH）进展模型：

为了观察Prohep对脂肪肝向更严重代谢相关脂肪性肝炎发展的干预效果，这部分小鼠被喂食了更长时间的高脂肪饮食——总计24周。

• 这个模型中的小鼠被随机分为两组，每组10只:
• • 高脂饮食对照组：
    喂食高脂肪饮食，并每天口服对照凝胶。
  • Prohep治疗组：
    喂食高脂肪饮食，并每天口服含有Prohep益生菌的凝胶。
• 在24周末，小鼠同样被安乐死并进行全面检测，重点评估肝脏纤维化、炎症等进展期指标，以及肠道微生物组和代谢产物的变化。

通过这些精心设计的实验，研究团队能够比较不同饮食和干预措施下小鼠肝脏健康状况的变化，从而有力地佐证Prohep益生菌在改善脂肪肝方面的具体作用和潜在机制 。

临床意义与未来展望

本研究的结果明确表明，Prohep能够减轻肝脏脂肪变性、肝脏炎症和胰岛素抵抗。根据我们的观察，Prohep缓解脂肪肝及其相关恶化状况的机制可能包括以下几点：

1. 调节肠道微生物组：改变肠道微生物组成，增加有益肠道微生物的丰度，包括Prohep的组成菌种、纽约杜氏杆菌和肠道鼠杆菌。
2. 调节短链脂肪酸代谢：增加乙酸和异丁酸的产生，并提高总短链脂肪酸的水平。
3. 调节胆汁酸代谢：增加ω-MCA和LCA的产生。
4. 减少肝脏脂肪从头合成和胆固醇生物合成。
5. 减少肝脏脂毒性和炎症。

总而言之，我们的发现对于未来将Prohep应用于脂肪肝治疗具有重要价值，可以作为预防或早期治疗的手段。

麟嘉生物倍合益生菌Proheb+正是基于Prohep配方开发的一种健康食品，旨在将实验室的科研成果转化为可供大众使用的产品，为脂肪肝的日常管理和预防提供一种新的选择。这种从前沿科学研究到实际健康应用的产品转化，体现了科研团队致力于将科学发现惠及大众健康的努力。

引用：

Israelsen M, Francque S, Tsochatzis EA, Krag A. Steatotic liver disease. Lancet. 2024;404(10464):1761-1778. doi:10.1016/S0140-6736(24)01811-7.

Zhang F, Lo EKK, Chen J, Wang K, Felicianna, Ismaiah MJ, Leung HKM, Zhao D, Lee JC, El-Nezami H. Probiotic Mixture Ameliorates a Diet-Induced MASLD/MASH Murine Model through the Regulation of Hepatic Lipid Metabolism and the Gut Microbiome. J Agric Food Chem. 2024 Apr 17;72(15):8536-8549. doi: 10.1021/acs.jafc.3c08910. Epub 2024 Apr 4. PMID: 38575146; PMCID: PMC11037262.